La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH) como blanco molecular contra Trypanosoma cruzi

Lucía Cabillón; Yemina Correa; Valeria De Agostini; Belén Dotti; Noelia López; Michel Massa; Agustina Silva; Ileana Corvo; Lía Randall

Lucía Cabillón Estudiante de Medicina, Ciclo de Metodología Científica II, Facultad de Medicina, Universidad de la República, Uruguay.
Yemina Correa Estudiante de Medicina, Ciclo de Metodología Científica II, Facultad de Medicina, Universidad de la República, Uruguay.
Valeria De Agostini Estudiante de Medicina, Ciclo de Metodología Científica II, Facultad de Medicina, Universidad de la República, Uruguay.
Belén Dotti Estudiante de Medicina, Ciclo de Metodología Científica II, Facultad de Medicina, Universidad de la República, Uruguay.
Noelia López Estudiante de Medicina, Ciclo de Metodología Científica II, Facultad de Medicina, Universidad de la República, Uruguay.
Michel Massa Estudiante de Medicina, Ciclo de Metodología Científica II, Facultad de Medicina, Universidad de la República, Uruguay.
Agustina Silva Estudiante de Medicina, Ciclo de Metodología Científica II, Facultad de Medicina, Universidad de la República, Uruguay.
Ileana Corvo Docente supervisor. Laboratorio de I+D de Moléculas Bioactivas, Departamento de Ciencias Biológicas, Centro Universitario Regional Litoral Norte, Universidad de la República, Paysandú, Uruguay
Lía Randall Docente supervisor. Laboratorio de I+D de Moléculas Bioactivas, Departamento de Ciencias Biológicas, Centro Universitario Regional Litoral Norte, Universidad de la República, Paysandú, Uruguay

Palabras clave: Trypanosoma cruzi, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, enfermedad de Chagas, vía de las pentosas fosfato

Resumen

La enfermedad de Chagas es la manifestación de la infección sistémica y crónica causada por el parásito Trypanosoma cruzi, actualmente considerada endémica en América. El tratamiento actual se basa en dos fármacos: Nifurtimox y Benznidazol. Ambos presentan una elevada toxicidad produciendo efectos
secundarios severos, siendo un tratamiento complicado y poco accesible, ya que requiere de tiempos prolongados y altos costos. Por otra parte, tampoco han demostrado buena eficacia en la fase crónica y se ha evidenciado la aparición de resistencia a ambos medicamentos. Por estos motivos es de gran importancia contribuir al desarrollo de nuevos fármacos para controlar esta “enfermedad desatendida”.
En este trabajo se plantea como objetivo estudiar a la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH) como blanco molecular de T. cruzi, ya que ésta ha mostrado, en diversos estudios, ser un factor de virulencia para las formas infectivas. Esta proteína es responsable de catalizar la primera reacción de la vía de las pentosas fosfato, generando NADPH, ribosa-5-fosfato e intermediarios de la glicólisis. Por tanto, las moléculas capaces de inhibir esta enzima crucial para el metabolismo del parásito constituyen potenciales fármacos a explorar para el tratamiento de la enfermedad de Chagas.

Descargas

La descarga de datos todavía no está disponible.

Citas

Andrade DV, Gollob KJ, Dutra WO. Acute Chagas Disease: New Global Challenges for an Old Neglected Disease. PLoS Negl Trop Dis., 2014; 8 (7):3010.

Ortíz C. Validación de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa de Trypanosoma cruzi, como blanco para el diseño racional de fármacos antichagasicos. [Montevideo, Uruguay.]: Universidad de la República; 2017.

Chiribao ML, Libisch G, Parodi-Talice A, Robello C. Early Trypanosoma cruzi infection reprograms human epithelial cells. Biomed Res Int., 2014; 439-501.

Barrios P, Más M, Giachetto G, Basjmadjián Y, Rodríguez M, Viera AL, et al. Enfermedad de Chagas: transmisión vertical. Descripción de casos clínicos. Rev Médica Urug., 2015; 31 (3): 209-213.

Rosa R, Basmadjián Y, González M, González M, Salvatella R. Actualización clínico-epidemiológica y terapéutica de la enfermedad de Chagas en Uruguay. Rev Médica Urug., 2001; 17 (2): 125–32.

Shigihara T, Hashimoto M, Shindo N, Aoki T. Transcriptome profile of Trypanosoma cruzi-infected cells: simultaneous up- and down-regulation of proliferation inhibitors and promoters, Parasitology Research, 2008; 102 (4):

-722.

Kourbeli V, Chontzopoulou E, Moschovou K, Pavlos D, Mavromoustakos T, Papanastasiou LP. An Overview on Target-Based Drug Design against Kinetoplastid Protozoan Infections: Human African Trypanosomiasis, Chagas

Disease and Leishmaniases. Molecules. 2021; 26 (15): 4629.

Murillo-Godinez G, Enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana). Md. interna Méx. 2018; 34 (6): 959-970.

Lannes-Vieira J, de Araújo-Jorge TC, Soeiro Mde N, Gadelha P, CorrêaOliveira R. The centennial of the discovery of Chagas disease: facing the current challenges. PLoS Negl Trop Dis. 2010 Jun 29;4(6):e645.

Ramponi F, Aerts C, Sartor P, Pinazo M, Freilij H, Guzman C, et al. Development of vaccines for Chagas disease (CRUZIVAX): stakeholders’ preferences and potential impacts on healthcare. Gac Sanit. 2022; (37):102275.

Rivera JLH. Síntesis, caracterización y evaluación de nuevos compuestos con actividad biológica frente a enfermedades infecciosas desatendidas. [México]: Universidad autónoma de Chihuahua; 2022.

Apt B W, Heitmann I, Jercic MI, Jofré L, Muñoz P, San Martín A. Tratamiento antiparasitario de la enfermedad de Chagas. Rev Chil Infect. 2008; 25 (5): 384–389.

Núñez-Mujica G. Control y regulación de la glicólisis de Trypanosoma cruzi y Trypanosoma brucei: Un enfoque teórico. [Bogotá, Colombia.]: Universidad de Los Andes; 2009.

Au SW, Gover S, Lam SVM, Adams MJ. Human glucose-6-phosphate dehydrogenase: the crystal structure reveals a estructural NADP(+) molecule and provides insights into enzyme deficiency. Struct Fold Des., 2000; 293-303.

Mercaldi GF, Dawson A, Hunter WN, Cordeiro AT. The structure of a Trypanosoma cruzi glucose-6-phosphate dehydrogenase reveals differences from the mammalian enzyme. FEBS Lett, 2016; 590: 2776-2786.

Gupta S, Cordeiro AT, Michels PA. Glucose-6-phosphate dehydrogenase is the target for the trypanocidal action of human steroids. Mol Biochem Parasitol., 2011; 176(2):112-5.

Ortíz C, Moraca F, Laverriere M, Jordan A, Hamilton N, Comini MA. Glucose 6-phosphate dehydrogenase from trypanosomes: Selectivity for steroids and chemical validation in bloodstream Trypanosoma brucei. Molecules. 2021; 26(2):358.

Naciuk FF, Faria JN, Eufrásio AG, Cordeiro AT, Bruder M. Development of Selective Steroid Inhibitors for the Glucose-6-phosphate Dehydrogenase from Trypanosoma cruzi. ACS Med. Chem. Lett 2020, 11, 1250-1256.

Aguilera E, Perdomo C, Espindola A, Corvo I, Faral-Tello P, Robello C, et al. A Nature-Inspired Design Yields a New Class of Steroids Against Trypanosomatids Molecules. 2019; 24(20):3800.

Ortíz C, Moraca F Medeiros A, Botta M, Hamilton N, Comini M. Modo de unión y selectividad de los esteroides hacia la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa del patógeno Trypanosoma cruzi. [Montevideo, Uruguay.]:Instituto Pasteur de Montevideo; 2016.

Marks PA, Banks J. Inhibition of mammalian glucose-6-phosphate dehydrogenase by steroids. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1960; 46, 447–452

Cordeiro AT, Thiemann OH, Michels PAM. Inhibition of Trypanosoma brucei glucose-6-phosphate dehydrogenase by human steroids and their effects on the viability of cultured parasites. Bioorg. Med. Chem., 2009; 17, 2483–2489.